1937年7月下旬，应蒋介石之邀出席庐山牯岭国防会议的傅斯年回到南京，开始处理中央研究院特别是史语所的各项事务。
史语所自1928年于广州成立后，随着国民党北伐成功与国内局势纷纭变化不断迁徙，先是由“革命中心”广州迁到文化中心北平，进驻北海静心斋。再是由北平迁上海曹家渡小万柳堂，最后迁至南京北极阁史语所大厦，与中央研究院总办事处住在一个大院，算是落地生根，安顿下来。
1936年春，继杨杏佛之后担任中央研究院总干事的丁文江因煤气中毒不幸在长沙病逝，院长蔡元培示意傅斯年与其他几位所长协助自己共同邀请朱家骅接任总干事。按中央研究院章程和权力划分，院长之下以总干事掌握实权，总揽全局。时朱身为中央委员，中央政治会议委员，勉强答应。是年冬，朱被国民政府任命为浙江省主席，对中研院总干事一职更无兴趣，再三坚辞，但无结果。不久，卢沟桥事变爆发，日军即有进攻上海，迫近南京之势，华北、华东陷入全面危急。面对危局，身兼多职的朱家骅显然已无法继续兼顾中研院事务了，只好请傅斯年出面代理。傅氏顾及各方面的情形，毅然挑起了这副担子。因而，从庐山回到南京的傅斯年，开始以事实上的总干事身份处理中央研究院各项事务，史语所只是他掌控大局中的一个组成部分罢了。
就在傅斯年上下奔波，忙得焦头烂额之时，“八一三”淞沪抗战爆发了。
1937年8月13日，驻上海日军与中国张治中部第九集团军因虹口机场的“大山勇夫”事件发生磨擦并交火，日军乘势向江湾、闸北中国驻军发起进攻，中国军队奋起抵抗，举世瞩目的淞沪抗战拉开了序幕。
8月14日，蒋介石任命冯玉祥为第三战区司令长官，负责上海对日作战。同时电令京沪警备司令兼前敌总指挥张治中对日军发动总攻击。自此，中国的大江南北，长城内外，全面笼罩在战火硝烟之中。
8月15日，日本政府动员两个师团派往中国，并成立作战大本营，中日战争机器全面开动，就此踏上了不是鱼死就是网破，不分胜负决不罢兵的不归路。
8月17日，国防参议会最高会议在南京召开，胡适、傅斯年、蒋梦麟、梅贻琦、张伯苓等学界要人出席了会议（有的派代表参加）。在这次会议上，傅斯年力主中央研究院各研究所以及平津重点大学，内迁长沙与南昌一带城市暂避。这个请求得到了多数人会者的响应与支持，很快形成了政府决议。蒋介石受全民抗日激情影响，下定决心与日寇一战。鉴于中国军事力量最多可支持六个月的现状，又希望在外交上得到英美等国的同情和支持，决定派胡适出使美国；蒋百里出使德国；孙科出使苏联，争取国际社会同情与援助，压制日本的嚣张气焰。
8月23日，日军将领松井石根率领第三、第十一师团在吴淞登陆，日军实力大增。9月11日，日军第九、第十三、第一零一等三个精锐师团抵达上海，与先头部队兵合一处向中国军队发动全线攻击，中国守军拼死抵抗。蕴藻浜、苏州河之战，双方死亡惨重，成堆的死尸阻断了航道，血流成河，浜水皆赤。
面对敌军强大攻势，中国军队副总参谋长白崇禧、作战组组长刘斐等将领向蒋介石提出，淞沪会战当“适可而止”，中日军队武器装备悬殊，我军不要再作无谓牺牲，应从长计议，命令各部向吴福线国防工事转移。蒋介石踌躇再三，在攻守之间摇摆了几天后，闻见从全国各地抽调的增援部队正陆续到达淞沪战场，遂决心与敌拼个你死我活。9月10日，蒋介石日记云：“各部死伤大半，已觉筋疲力尽，若不支撑到底，何以慑服倭寇，完成使命也？”
9月18日以后，敌军攻势再度加强，中国军队气力不支，被迫由战略进攻转入顽强的守卫战。
就在淞沪战场炮火连天之时，蒋介石于指挥作战的空隙，专门召见胡适、傅斯年、钱端升等人，就胡适以非正式使节的身份出访欧美，进行国民外交。众人皆认为胡氏此次出使定对国民政府抗战有所补益。但此时的胡适却顾虑重重，表示不能从命。自1931年“九一八”事变之后，战争局势日见迫近，与日寇是战是和的问题也突兀地呈现在中国政府和人民面前。当此之时，主战者有之，主和者有之，和稀泥者有之，各派吵吵闹闹，难分主次。在诸多嘈杂纷繁的宏论中，北京大学校长蒋梦麟、文学院长胡适也公开亮出自己的观点，认为中国的军事力量远不能与日本抗衡，中国应当想方设法避战“忍痛求和”，与日本公开交涉，解决两国之间的悬案，以谋求十年的和平。同时警告政府当局“与其战败而求和，不如于大战发生前为之。”按胡适的设想，在这和平的十年中，中国全力发展现代军事工业，以阻止日本武力征服中国的企图。
因胡适在学术文化界以及青年人心目中的崇高声望，其声远播，观点分外引人注意，但这个声音受到了许多人特别是大学生们的指斥。随着日本军队步步紧逼，华北告急，抗日救亡运动一天比一天高涨，此时的胡适仍坚持他青年时代在美国康乃尔大学读书时的易卜生主义，号召青年学生愈是在国家危难之时就愈应冷静，也愈应把握时机努力追求知识，即易卜生所说：“你的最大责任是把你这块材料铸造成器”，以为将来救国的凭借。为此，胡适受到包括北大学生在内的一片咒骂。一位叫做李祖荫的北大学生，在许多年后回忆1934年秋季于北大三院礼堂召开的全校师生大会时说：那天天气晴朗，出席人数相当多，“蒋梦麟主持大会，讲了一段法国‘最后一课’的故事，作为开场白。主要目的是劝同学安心读书，不要过问国事。同学还克制忍耐，让他从容说完。他随即宣布请胡适先生讲演，声音甫毕，在静寂中突然一声，有如霹雳，嘘声四起，加上喧哗，经久不息。当时我站在讲台旁边，眼见胡适在台上面红脖子粗，他说一句，嘘声一阵，我只听见‘打仗三日就亡国’的谬论，余多听不清楚。胡适身穿古铜色绸长袍，围灰绒围巾，双手握之，左右急剧飞舞，想压下这场想也想不到的下马威。只听他说：‘你们不是北大的学生，北京大学的学生是有理智的，北大学生应该站起来保护‘真理’。此言一出，如火上加油，轰轰然愤怒之声、叫骂之声，越来越厉害，胡适不得不从讲台上下来，抱头而去。从此以后，胡适就很少在北京大学公开场合里露面了。”
尽管遭到自己的学生唾骂，但胡适似乎初衷不改，依然坚持暂时不能与日本开战，必须有一个较长的预备阶段之后方可言战。后来据胡适自己说，这个观点的形成与他在1933年春与蒋介石的一次谈话有关。在这次为时两个小时的谈话中，蒋介石道及日本人的神速出乎自己的预料：“我每日有情报，知道日本没有动员，故料日本所传攻热河不过是虚声吓人而已。不料日本知道汤玉麟、张学良的军队比我们知道的多的多！”当胡适问到中国军队能否抵抗时，蒋介石谓需要三个月预备期。当问及三个月后能否开战时，蒋答：“近代式的战争是不可能的。只能在几处地方用精兵死守，不许一个生存而退却。这样子也许可以叫世界人知道我们不是怕死的。”仅此而已。
按照胡适的理解：“其实这就是说，我们不能抵抗。”
摸到了底牌的胡适于1935年6月27日夜给王世杰的信中说：“以我观之，蒋先生只有‘等我预备好了再打’的算盘，似乎还没有‘不顾一切，破釜沉舟’的决心。我在二十二年热河失守后在保定见他，他就说：‘我们现在不能打。’三年过去了，我看他似乎全没有对日作战计划。……但日本不久必有进一步而不许他从容整军经武的要求。因为敌人不是傻子，他们必不许我们‘准备好了打他们’。老实说，无论从海陆空的任何方面着想，我们决无能准备到可以打胜仗的日子。”
正是受蒋介石几年前所说“现在不能打”的战略思想影响，一介书生的胡适也就认为积贫积弱的中国暂时不能打，遂有了与日讲和的念头并公之于众。这一主张给胡适带来了“主和派”的称号，除了学生们的咒骂，还受到主战派猛烈谴责与攻击。当时孙科、居正等国民党大佬，皆主张逮捕胡适，押入大牢灌辣椒汤或老虎凳伺候，以正视听。孙科是亲苏主战派，他当时有利用苏联方面的力量帮助中国制衡日本的构想，但此举遭到了蒋介石的否决和喝斥，其道未得行使。
1936年7月，胡适应邀参加在美国举行的太平洋国际学会第六届年会，当选为副会长，在国际学术界的声望再次得到提升。1937年卢沟桥事变后，胡适认为虽然国民党政府在军事上仍没有充足的准备，但事已至此，大战不可避免，且势在必战。只是在战之前，还要作最后的和平努力，并给予当局“外交路线不可断”的提示。7月31日，蒋介石邀请胡适、梅贻琦、张伯苓、陶希圣、陈布雷等人共进午餐，认为不便说话的胡适在告辞时还是一吐为快：“外交路线不可断，外交事应寻高宗武一谈，此人能负责任，并有见识。”对于胡氏的进言，蒋介石连连称许，并说：“我知道他。我是要找他谈话。”8月5日，胡适向蒋介石建议，放弃东三省，承认“满洲国”，以此解决中日两国间的一切“悬案”，换取东亚长期和平。8月6日，胡适再向蒋介石递交了一份书面建议，着重提出三条：1、近卫内阁可以与谈，机会不可失；2、日本财政有基本困难，有和平希望；3、国家今日之雏形，实建筑在新式中央军力之上，不可轻易毁坏。将来国家解体，更无和平希望。按照胡适的设想，通过外交努力，可在中日间维持50年的和平。
出乎胡适与一切鼓吹和平者预料的是，日本方面的强硬姿态和军队步步进逼的凌厉杀气，最终导致和平之路断绝，中国政府咬牙放手一搏，自此踏上了宁为玉碎不为瓦全、举国抗战的凶险之路。
淞沪抗战爆发后，中国守军以血肉之躯，奋起抵抗，战事持续一个多月仍呈胶着状态，全国军民士气有增无减。面对如此悲壮惨烈的战争场面和中国军队宁死不屈的精神，胡适在大受感动的同时，心境为之改观，认为中国守军不是想象的那样糟糕，在国家存亡的紧急关头，还是以民族大义为重，是可战的。而日本小鬼子并不是打不垮、压不毁、煮不烂的铜豌豆。受此形势和情绪影响，胡适思想随之转弯。又听说此前在五四运动中，躲在赵家楼被傅斯年等学生一把火烧出来的亲日分子曹汝霖，也应邀上了庐山参加会议并表示今日中国非与日本拼一场不可了。
连一个被国人指斥为汉奸的曹汝霖都如此表示，可见中国面临的处境和人心向背。经过一番思考斟酌，胡适乃彻底抛弃原有的观点，明确表示支持蒋介石的抗战政策，并产生了“和比战难百倍”的新观点。鉴于胡在美国知识文化阶层中的声望，蒋介石遂产生让胡适到美国以非正式外交使节的身份疏通国际关系，争取美国朝野对中国抗战同情与支持的战略构想。但此时的胡适觉得在这个关键时刻冒然出国，会招致自己贪生怕死的非议，又不知道出去后“能做些什么”，遂极度情绪化地谢绝使命，并说：目前“战争已经很急，我不愿离开南京，我愿与南京共存亡。”
胡适的坚持使众官僚很是为难，在蒋介石亲自出面劝说无效的情形下，蒋让傅斯年单独与胡适交谈，力促其出洋为国家效力。傅斯年受命前来苦劝，但胡适仍不答应。最后，傅斯年于焦急中流着眼泪说：“要说我有先生的名望和地位，我就要去了，为了抗日……”听到这里，胡适深为所动，同样流下了热泪，遂以“现在国家是战时，战时政府对我的征调，我不敢推辞”为由答应赴美。
同年9月8日，胡适以学者身份离开即将进行一场血战的南京，由武汉转赴欧美。临行前，对前来送别的汪精卫、高宗武、陶希圣等主和派干将们清楚地表明：“我的态度全变了。我从此走上了‘和比战难百倍’的见解。”并劝对方不要太性急、太悲观，我们八月初做的“在大战前作一度最大的和平努力”工作，是不错的。但我们要承认，这一个月的打仗，证明了我们当日未免过虑。这一个月的作战至少对外表示我们能打，对内表示我们肯打，这就是大收获。谋国不能不小心，但冒险也有其用处。在当天的日记中，胡适这样写道：“晚上八点半，正料理上船，空袭警报又起了，有翁詠霓、陈布雷、孟真、枚荪、之椿、慰慈诸人和我们父子两人同坐在黑暗中静候到‘解除’的笛声——我独自走到外边，坐在星光下，听空中我们的飞机往来，心里真有点舍不得离开这个有许多朋友的首都。”
尽管胡适舍不得离开战火纷飞的家园故土，但又不得不为民族的使命远走他乡。1937年9月23日，胡适辗转多日终于抵达檀香山，26日抵达旧金山，开始了自嘲为“过河卒子”的非正式外交使节生涯。
当胡适到达华盛顿，随驻美大使王正廷首次去拜访罗斯福总统时，罗氏颇为关切地询问中国战局，并有“中国军队能否支持过冬？”等语，胡适听罢倒吸一口冷气，想不到美国佬对中国如此轻视，但中国的情形实在令人担忧。胡适有些激动地予以肯定答复，并动情地说：“中国需要美国的支持，我想总统很快会以明快的眼光判断是非！”通过胡适的进言，罗斯福进一步了解了中国的军事情形，同时也理解了中国人民需要美国政府“拉兄弟一把”的迫切心情。只是当时的美国奉行“中立主义”政策，也就是说不管你们中国、日本还有其他什么东亚或南亚国家如何开打，打到什么程度，是你死还是我活，是正义还是非正义，最后打出个什么名堂，美国全部采取袖手旁观，绝对置之不理的态度，舒舒服服地过好自己的安稳日子。这个政策令身居总统高位的罗斯福对胡适提出的问题难以回答。临别时，罗斯福紧紧握住胡适的手，态度极为诚恳地说了些安慰的话，嘱咐不要着急，此举令胡适深为感动。
1938年9月，国民政府召回在美国四处碰壁，过街老鼠一样的无能大使王正廷，于17日发表了胡适出任驻美大使任命状：“驻美利坚国特命全权大使王正廷呈请辞职，王正延准免本职。特任胡适为中华民国驻美利坚特命全权大使。此令。”
当天，胡适接到了电令，他在日记中这样写道：
1938年9月17日今天得外部电，说政府今天发表我驻美大使。今天下午王亮畴有电来贺。
二十一年的独立自由的生活，今日起，为国家牺牲了。