林徽因去世一年零十一个月的1957年2月27日，毛泽东在最高国务会议第十一次扩大会议上发表了《关于正确处理人民内部予盾的问题》的重要讲话。全面分析了社会主义社会的予盾，提出在共产党和民主党派的关系上实行“长期共存，互相监督”，在科学文化工作中实行“百花齐放，百家争鸣”的“双百”方针。伟人的一声号召，使两个月后的“大鸣大放”达到了高潮。
4月27日，中共中央发出《关于整风运动的指示》决定在全党进行一次以正确处理人民内部矛盾为主题，以反对官僚主义、宗派主义和主观主义为内容的整风运动。此后，全党整风运动逐步展开。与此同时，“极少数资产阶级右派分子乘机鼓吹所谓‘大鸣大放’，对共产党的领导和社会主义制度进行攻击”。
5月15日，毛泽东的《事情正在起变化》一文内部下达，自此拉开了中国现代史上著名的“反右”序幕。头悬利剑，许多人已进入张开的网中，只是这个时候大多数入网者还蒙在鼓里浑然不觉，仍在继续着鸣放的迷梦。为此，毛泽东对党内干部指出：“在民主党派中和高等学校中，右派表现得最坚决最猖狂。我们还要让他们猖狂一个时期，让他们走到顶点”之后再加以收拾。“或者说：诱敌深入，聚而歼之……右派有两条出路。一条，夹紧尾巴，改邪归正。一条，继续胡闹，自取灭亡。”
6月8日，中共中央发出《关于组织力量准备反击右派分子进攻的指示》。指出：“这是一场大战（战场既在党内，又在党外），不打胜这一仗，社会主义是建不成的，并有出‘匈牙利事件’的某些危险。”同日，《人民日报》发表题为《这是为什么？》社论。此后，全国性大规模“反右”风暴开始，给历史留下最悲怆的影响是一网打尽数十万知识界精英，开创了现代中国政治运动翻手为云，覆手为雨的先例。“在以后一连串政治斗争及一系列政治人物的升降浮沉中，人们都可以看到‘反右斗争’毫无游戏规则的政治变幻。这是一段思之依然令后人不寒而栗的历史。”
在这段历史中，首当其冲的是“章罗联盟”的定性，随之而来的是名动朝野的“六教授事件”出笼。据童第周回忆说：“1957年反右派斗争时，有一个‘章罗联盟’。过去高教部和科学院有矛盾，我到北京后，这个矛盾已经尖锐化。中国科学院成立后，很多人想到科学院来工作。高教系统提出取消科学院，科学院应分散到各个大学去。当时民盟提出：成立一个科学体制委员会，民盟科学体制委员会有我、钱伟长等人。沈钧儒召开过一次会议，在会上我发言的中心思想是科学院不能取消。我的发言当时已刊登在《争鸣》杂志上。”又说：“后来毛主席召开了一个高教部（杨秀峰等人）和科学院（张劲夫、郭沫若、吴有训、严济慈、我、范长江、于光远、胡乔木等）的联席会议。在毛主席办公室召开的，大家都发表了意见。我当时的意见是两者都要存在，要互相合作。每人发言后，毛主席说：‘我给你们划条三八线，都要存在，不要再拉绳了。’”
童第周与夫人叶毓芬当年离开李庄后，流亡到重庆的复旦大学，抗战胜利复员时又来到了他早年任教的山东大学，先后出任动物系教授、系主任、副校长等职，1948年被选为中央研究院院士，也是山东大学、复旦大学、同济大学等三所高校走出来的唯一一位院士。1956年，童第周调任中国科学院任生物学部副主任，同时兼任民盟中央常委等职。他所说的在毛主席办公室开会，就是以中国科学院要员身份参加的。会议之后，按童第周的说法：“由于我清楚这个情况，所以没有去参加民盟的‘体制问题’会议。有一次进城开会回来，路过民盟中央，进去一看，华罗庚、曾昭抡、千家驹等正在讨论‘体制问题’，并订了几条。我去了大约一小时，没有参加讨论就走了。后来这几条成为所谓的‘反动科学纲领’登在《光明日报》上，下面却登了我们5人的名字。叶毓芬要我赶紧声明，当时我已去青岛，后来华罗庚打电话给我要发表声明，我们就联合发表了声明。”
童第周所说的“体制问题”，是经过民盟中央决定，由时任高教部副部长、民盟中央常委曾昭抡与民盟负责人之一黄药眠，分别负责召集两个小组草拟的《对于有关我国科学体制问题的几点意见》和《我们对于高等学校领导制度的建议（草案初稿）》两份文件。文件就保护科学、科学院与高等学校以及与业务部门研究机关之间的分工协作等问题，提出了建设性意见。令他们万没想到的是，《意见》在1957年6月9日《光明日报》一发表，来势凶猛的“反右”斗争便狂袭而来，这两份文件被视为“章罗联盟”路线与“反党反社会主义的科学纲领”的“铁证”。参与制定文件的主要人员曾昭抡、黄药眠、费孝通、陶大镛、钱伟长、吴景超等六位教授，立即被打成右派分子，或撤职查办，或充军发配，或送往边疆农场劳动改造，一时间，社会各界如春天里点燃的野火，掀起了大规模围剿、批判“六反动教授”的烈焰。因童第周、华罗庚此前已嗅出导火索正在暗中燃烧的不祥气味，引起警觉并在高人指点下适时发表了声明，命运开始有好转。
6月26日，《人民日报》发表了华罗庚、千家驹、童第周在全国人民代表大会上的联合发言，认为《意见》中关于重视资产阶级的社会科学，强调人民内部在培养机会上应一视同仁，保护科学家等意见，都不符合事实。7月14日，《人民日报》登出了华罗庚《我愿以这件事作为教训》的检讨书，对不赞成“外行领导内行”的观点作了自我批评，表示：“党能够领导科学，能够领导教育，能够领导知识分子。”因了这一连串不断弯腰点头作揖的检讨，加之周恩来及时出面援手保护和周旋，童第周、华罗庚二人侥幸成为漏网之鱼，暂时没有被缉拿归案，而其他“六教授”则被一网打尽。
1957年7月中旬，中国科学院哲学社会科学部在北京饭店举行声势浩大的批判曾昭抡等六教授“反党反社会主义科学纲领”大会。出席会议的有一百多名专家学者。会议连开五天，中科院主要领导和大小喽啰们纷纷发言，对曾昭抡等右派分子进行“愤怒声讨”。会议认为“民盟中央科学规划临时小组的‘几点意见’，实际上就是一个在科学工作方面的反社会主义的资产阶级纲领”，是“右派分子企图夺取国家领导权，首先是文教工作的领导权的阴谋的一部分。”就在众人于统一步调的大呼小叫中，突然，从羊群里蹦出一匹老马，冲全场发出了与众不同的嘶鸣——这匹半道杀出的老马便是大名鼎鼎的陶孟和。
在国民党行将崩溃、全面撤出大陆的前夜，由于陶孟和与国民党不同的另类思想和对共产党的同情，使他坚决地率领本部人马离开中央研究院大本营，转战四方，最后下得水泊梁山大寨，重投新主。
1949年4月23日，陶孟和以极为亢奋的心情出席解放军占领南京的仪式。第二天，中国人民解放军第三野战军司令员陈毅身着灰布军服，带一位警卫员，来到中央研究院社会研究所办公楼看望陶孟和，由于陶事先不知道陈氏到来，当然也不认识陈某人，乃像往常一样身着长袍至会客室相见，待互道姓名以后，方知对方身份。据陈毅说，他早年在北平中法大学读书时，曾读过陶孟和发表的一些文章，受到启发，并留有印象云云。到底读过什么文章，则没有说出。在解放军渡江前夕，陶孟和与几位同道者在报纸上发表了一系列如国宝不能南迁台湾等文章，已被这位陈司令员所闻并表示赞赏——这或许正是陶孟和所要达到的效果。此次会谈，陶孟和与傅斯年等人大不同的另类思想，以及甘为共产党效力的表态，令掌控生杀予夺大权的陈毅司令员非常满意。
同年5月17日，中国人民解放军南京军管会文教会派赵卓到南京北极阁中央研究院总办事处，召集员工联谊会理事会，陶孟和积极出面支持军管会的要求。在中央研究院各所被新成立的中国科学院接管之前的一段空隙里，根据南京军管会安排，曾成立中央研究院院务委员会，维持南京各所的日常工作，共选出14位委员，陶孟和为主任委员。9月，中国人民政治协商会议第一届会议在北京召开，陶孟和以“特别邀请人士”身份出席会议，被选为政协全国委员会常务委员。
1949年10月19日，成立未久的中央人民政府委员会第三次会议，组成了以郭沫若为院长，陈伯达、李四光、陶孟和、竺可桢为副院长的中国科学院。陶氏能挤进新生的中国科学院并出任高官，据说是陈毅出面向中共中央力荐的结果。陶孟和当年的心思总算没有白费，在改朝换代的历史形势下，其政治理想如愿以偿。11月1日，中国科学院在北京正式办公，后来即以此日为中国科学院成立日。院址最初借用东四马大人胡同10号，11月23日迁入王府大街9号；1950年6月23日迁至文津街3号；1966年迁往西郊友谊宾馆北馆；1970年7月，迁往三里河路52号。建院之初，科学院下设办公厅和研究计划局、国际合作局（联络局）、出版编译局等三个局，陶以副院长的身份兼任出版编译局局长。
有些巧合的是，中国科学院院于1950年迁入的文津街3号，正是30年代原社会调查所与静生生物调查所旧址。已成为中科院副院长的陶孟和，办公室就在他原任社会调查所所长的那间屋内。想不到在风风雨雨，硝烟炮火中绕了大半个中国，人到白头又回到了事业起点的位置。旧地新任，百感交集，陶孟和自是嗟叹不已。尽管他不再像当年那样年轻和朝气蓬勃，不再为自立山头还是归附水泊梁山聚义厅之问题与中基会总干事任鸿隽不惜一战，但面对旧屋中的那把显然有所增高的坐椅，内心深处对新政权的恩情还是由衷地感激，并力图在科研事业上有所贡献。正是怀揣着这样一个伟大梦想，在新中国刚刚成立之时，他与同时被任命为副院长的竺可桢从北京返回南京、上海等地，以各自在学术界的声望和影响，同时以新任党国大员的威力，动员收拢已散落于各派系山头和流落于江湖中的旧部与科学界好友留在大陆，以为新中国效力。只是出乎陶孟和预料的是，当他坐在副院长的高大椅子上环顾四周，突然发现面临的处境并不容乐观，且越来越陷入有苦难言的尴尬境地。就当时的情形论，作为中国科学院副院长这一职位，与他此前的学术声望，以及后来为中国共产党夺取政权所费的心力是相称的。但此一时，彼一时，既然新政权已经建立并渐趋牢固，陶的学术价值与当年所作的敲边鼓性质的一点事业，已经不值一哂了。据当年与陶共过事的中科院人士回忆：陶孟和是文科，解放后不兴文科，他在科学院没多少实际的工作（管出版、图书），开会也可以不叫他来。
然而，令陶孟和不快和对他的致命打击还在后头。当他坐上中国科学院副院长交椅的时候，其一手经营的社会科学研究所尚在被视为蒋介石老巢的南京，工作、生活方面诸多不便，经批准于1952年底迁往北京。这个时候，社会学已经被新政权和新生的“天才”们当做伪科学遭到了否定，该所到北京后即被改为学术性质和研究方向大不相同的经济研究所，整个社会学专业被无情地取缔。正如陶的部下巫宝三所说，“到1952年底，可以说社会调查所和社会研究所完成了它的历史使命”。这个由陶孟和顶着各方面压力一手创建、中途经过改编和重组，历尽风雨坎坷始终由陶氏掌舵达26年之久，且最初是以研究人民生活问题为指导方针的社会调查所，就这样如一缕轻烟无声无息地消失了。一个在社会学界颇负盛名的重量级学者，最后落到学术成果无人理会，甚至连自己的专业都保不住的悲怆境地，其内心的痛苦与精神上的打击可想而知。更令陶孟和为之扼腕的是，抗战期间他与他的同事辗转几万里，含辛茹苦，耗时八年，以国际通用的科学计算方法调查研究出的科学报告，因抗战胜利后国共两党与日本政府的复杂关系，这批研究成果竟成了一堆废纸，被当局弃之麻袋不再理会。最后的结局是：中国人民八年艰苦卓绝的抗日战争打赢了，但国共双方分别代表自己所统领的党派主动放弃了对日本政府的战争索赔，中国在战争中折合当时计算数额高达1000亿美元以上的经济损失，未得到一分一厘的赔偿。——这是当时在李庄时期的陶孟和与社会学研究所全体人员没有料到的，也是中国普通民众没有想到的。更不可思议的是，几十年后的2004年，一个捡垃圾的老汉在北京某地一个丢弃的废墟中，捡到一麻袋文件，经中国社会科学院近代研究所李学通等专家鉴定，正是当年陶孟和等人在李庄时期所撰成的抗日战争期间中国损失调查报告。而对这堆“废物”作何处理，仍无人理会。
既然社会科学研究所已不复存在，陶孟和的兼职所长也自然随之化为乌有，他成了一个被架在空中的光杆副司令，晚年的人生也随之步上了另一段高耸云端、摇晃不止、虚无缥缈的天梯。他在忽忽悠悠的腾云驾雾中，身心俱疲，精神几欲崩溃，再次发出了久积于心的“梦想是人类最危险的东西”的呼喊。尽管他的呼喊有些声嘶力竭，但没有人乐意回首一听，其尴尬情形从担任中国科学院党组书记兼副院长的张稼夫回忆中可以看出，张说：“在科学院工作时期，我们相处得十分融洽，科学院的重大事项，郭老、李老、竺老、范老（范文澜同志）和我都事先交换意见，统一思想，然后再交院务会议通过。”
在张氏提到的几位科学院大佬中，唯独没有陶孟老，这当然不是作者的疏忽。既然陶孟和还坐在副院长那把尽管有些摇晃但尚未彻底翻倒的椅子上，这“事先交换意见”的程序，按院章规定也应有他的一席，可遗憾的是陶孟和确实已经没有“席”了。一位中科院的老科技干部后来也有类似的回忆：郭沫若因有副总理头衔，事情多，交往忙，平时难有时间顾及科学院的事。张稼夫1956年因病调出后，与其一字之差的张劲夫人主中科院，从1956年到1967年，张劲夫实际领导科学院，成为事实上的一把手。陈伯达、李四光都在科学院外有事忙，做事务的副院长就是竺可桢、吴有训（南按：1950年12月出任副院长）。这位老科技干部又说，科学院的副院长通常也没有掌大权，大权是科学院党组，党组成员行政职位可以不高，但是决策权在党组。如果党组书记愿意，可以给科学家院长副院长一些权。如果现在谁以为当时的副院长在决策圈里面，那就搞错了。实际上张劲夫的党组成员有裴丽生、杜润生、秦力生、谢鑫鹤、武衡、郁文等人。
这个时候的陶孟和显然被踢到了圈子之外，成为一个悬在空中可有可无的影子。时过境迁，痛失地盘和人马的陶氏自知再拉杆子转战二龙山，重登梁山聚义厅或忠义堂的时代一去不返，只好把花白的头颅埋于中科院图书馆（南按：陶兼图书馆馆长）一摞又一摞的故纸堆中寻找一丝精神的慰藉。但慰藉也不是那么容易找到的，有时不但找不到慰藉，反而带来更大的苦恼甚至羞辱。曾在中科院编译局任职的赵俪生，对陶氏的经历有过这样一段回忆：
郭沫若，我从小对他的文章有好感。在初中时，我读到他那情书集，“你那飘浮在逝水上的浇叶啊”，我常常吟诵。又读了他的短篇小说《叶洛提之墓》，这是一篇“盗嫂”的故事。还读了他的译品，开头几句我一直能背，“一日晚秋薄暮，一老人衣冠楚楚，徐行走下城市”……这一切都说明，一开始我对他并无反感。
反感，是自到科学院以后。我是院长副院长学习小组组长。……我亲眼看见他拍着桌子训斥吴有训和陶孟和。吴有火性，不服，跳起脚来同他吵；陶则安安稳稳地承 受这种凌辱，其状甚惨。于立群当时并不是科学院人员，但也搬一把椅子坐在郭老身后帮腔，说三道四。
我忍不住了，就写信给当时设在王府井大街南头路西的《人民日报》，说有情况要反映，他们打电话约我傍晚7点到报社。我去了，当时还没有录音机。有四五台打字机围在我周边，啪啪啪啦价打。但最使我吃惊的，是事隔一月，我收到一封复信……前一段是“应酬”的口气……后一段就厉害了，“但是”（一个“但书”，毛泽东就几次阐发过“但书”的重要作用）说毛主席教导说，假如拿敌对的态度对待同志的话，那么我们自己的立场就不知不觉站到敌人那方面去了。“谨供您参考”。好家伙！这不就是说，谁给郭沫若提意见，谁就是反革命吗？
因了赵俪生对郭沫若的霸道作风表示不满，很快被当权者踢出圈外，另谋生路去了。而此时的陶孟和尽管政治上失落，人格上遭到羞辱，内心悲郁愤懑，几有屈原忧心愁瘁，彷徨山泽，经历陆陆，嗟号昊天之悲苦。但身为一个立志以科学报国的知识分子，出于文化良知和对社会的责任，仍有屈原“思君念国，忧心罔极”的悲悯情怀。1951年之后，陶孟和对中国大地兴起的一连串“知识分子改造运动”，以及运动之后学术研究工作仍一筹莫展的状况甚为焦虑，言谈中经常带出一些不满情绪，最后终于将积忧愤懑爆发出来。当此次举行声势浩大的批判曾昭抡等六教授“反党反社会主义科学纲领”大会时，陶孟和眼见中科院的主要领导和大小分子登台发言，一个个龇牙咧嘴、大呼小叫，没有辛酸泪，只有荒唐言，且神经兮兮地对曾昭抡等进行“愤怒声讨”，对此不以为然，不满情绪更加外露，认为曾昭抡们搞出的那个科学纲领并没有什么大错，即使有错亦不能如此上纲上线地批斗。想到这里，遂与郭沫若为首的批判者叫起板儿来。
经陶孟和一顿搅局，狂叫者的气焰稍有收敛。但最后的结果据当年社会学所研究员巫宝三说：“有人借机散发了陶孟和平时对党不满的言论，大概由于受到领导上的保护，陶先生后来没有成为批判对象。”也就是说，有人想借机拿陶孟和在会议上搅局一事开刀，但最终未能开成，其内在缘由巫宝三猜得不错，的确是受到领导上的保护，且这个保护的“领导”，就是“坐地日行八万里，巡天遥看一千河”，发动并遥控运动形势的毛泽东本人。早在1957年整风初始，当政者动员知识界大鸣大放，意为“引蛇出洞”时，满面真诚的陶孟和乘“鸣放”的东风，稀里糊涂地发表了自己的“高见”，认为“旧知识分子之未得其用……以中国干部之缺乏，有材者不用，而无材者充数，以致酿成许多混乱。”到了整治曾昭抡等“六教授”时，陶受到惨烈的批斗场面刺激，开始反省并认为当权者不能这样做，特别是科学人才集中的中国科学院更不能以这种形势上纲上线地整人，遂自己跳出来与郭沫若等人叫板儿。主持会议的郭沫若自然不把陶孟和当一盘菜，于是决定反制，将陶氏踢出圈外，或干脆打翻在地并踏上一只脚，赐给他一顶“钢盔”（南按：各类反动分子帽子的别称）戴着，但几个月下来仍没有成功，此事连郭沫若都有点不解。这年9月，当“反右”进入高潮时，中国科学院连续开了三天大会，集中火力批判费孝通、吴景超、陈振汉、李景汉等四教授的“恢复资产阶级社会学和经济学的政治阴谋”。会议由郭沫若主持，许多所谓的科学文化界名流都加入了这个把对方“批倒批臭”的运动行列。就在各色人等怀着不同目的纷纷登台声嘶力竭地大加鞭挞时，素不习惯在大会上发言的陶孟和又出人预料地报名登台发言，他一张口就令众人大吃一惊。陶说：“在社会主义社会里，人们相互间的关系和社会的进步，依靠的是友爱，而不是仇恨，知识分子应发挥他们的作用，而不应受到敌视。”最后，陶孟和脸色铁青地大声疾呼：“反右斗争对知识分子是一场浩劫！”——后来在社会上兴行和广为流传的“浩劫”一词，就肇始于陶氏这次伟大而冒险的发言。
陶孟和此言一出，众皆惊悚哗然，认为仅凭这一个“浩劫”，打成反革命并拿入大牢，再抬上老虎凳，捏着鼻子灌一顿辣椒汤已成定局。陶的言论很快被写成专门报告呈送到周恩来办公室与毛泽东的书房，最高当局盛怒之下，一度曾把陶氏内定为“右派”加“反革命”双重分子，后来毛泽东经过反复思虑又改令手下对陶孟和提出警告，终没有将其置于死地。内中原因，据说是陶的两层非凡的人脉背景使他在极度的危难中免遭压顶而来的“浩劫”。第一，陶孟和为南开中学的开创者之一，属于周恩来的师辈人物，并与周一直保持着良好的师生关系。另一个更为重要的原因是，陶在北大任教的1920年，毛泽东在长沙时代的老师兼准岳父杨昌济教授病故，当时杨家来京不久，无依无靠，生活艰难，且杨教授生前有几个钱都赞助了欲出国勤工俭学的学生。在这种处境下，是蔡元培、马寅初、胡适、陶孟和等四人联名刊登启事，向北大师生征集赙金，并料理了丧事。丧事办完后还剩了一点钱掌握在杨夫人手中，准备以后生活所用。当时杨昌济的女儿杨开慧受毛泽东的影响已加入社会主义青年团，并准备与毛正式结婚，但毛泽东却根据当时的形势要回湖南创办文化书社，只是缺少资金一时无法离开，在这种情况下，杨开慧便动员母亲把父亲办丧事剩下的那笔钱拿出来交给毛泽东，作为创办文化书社的资金。毛在感谢杨开慧母女的同时，自然知道这笔来之不易的钱是蔡、马、胡、陶等四人发起呼吁捐助的，因而毛泽东对上述几位教授的情谊刻骨铭心，念念不忘。正是念及这段旧事，毛才手下留情，没有对陶采取严厉行动。也正因为毛感念这段旧情，马寅初才成为后来的北大校长。而“成为美帝国主义走狗”的胡适在遭到中共控制的文人策士们一阵口诛笔伐，被批得体无完肤之后，毛泽东于1957年2月16日在颐年堂接见政协知识分子代表时，就胡适的是非曲直、功过是非，说了一段出乎众人意料，且意味深长的话：“胡适这个人也真顽固，我们找人带信给他，劝他回来，也不知他到底贪恋什么？批判嘛，总没有什么好话，说实话，新文化运动他是有功劳的，不能一笔抹杀，应当实事求是。21世纪，那时候，替他恢复名誉吧。”这是作为政治家的毛泽东出于政治的考虑，对当年争取胡适和清除胡氏“毒素”的无奈，也是作为一个普通人对旧情无法割舍的感念之举。而其他的自由主义知识分子，如已赴台湾、香港的傅斯年、钱穆或留在大陆的冯友兰等辈，一生都没有等到，也不可能等到这句令人思之感伤的心里话。所谓“行下春风才有秋雨”，其根源就在于此。陶孟和躲过了一劫，三生有幸，可谓当年烧香布施找对了庙门。否则，性命忧矣！
1949年8月16日，身居在美国的胡适在给赵元任夫妇的信中谈到一些留在大陆的故友，对大陆的变化及朋友们的出处表示了深情关切。在谈到陶孟和时，胡适引述故友沈怡，也是陶孟和郎舅的来信，谓陶在京沪“很活跃”，并说“他是道地好人一个，可惜自己太无主意，并且容易冲动，于是别人的见解都成了他自己的—套看法”。这个评价是否公允，自是仁者见仁，智者见智，但性格就是命运，作为陶孟和后半生的生活与精神状况，确是令人为之扼腕一叹。1960年4月17日，陶孟和心怀郁闷孤寂之情赴上海参加中国科学院第三次学部会议，突发急性心肌梗塞，经抢救医治无效不幸去世，终年72岁。