淞沪抗战爆发后，傅斯年托史语所一位陈姓职员护送自己的老母前往安徽，暂住陈家，继而让妻子俞大綵携幼子傅仁轨投奔江西庐山牯岭岳父家避难，自己只身一人留在危机四伏的南京城，组织、指挥中央研究院总办事处和各所内迁重庆、长沙等地的事务。
自1928年6月中央研究院成立后，陆续按学科分科增设各研究所，到1937年抗战爆发前，已设立物理、化学、工程、地质、天文、气象、历史语言、心理、社会科学及动植物等十个研究所。理、化、工等三个研究所设在上海，其余各所均设于南京，并在南京成贤街旧法制局内设立总办事处（北极阁新址落成后，办事处迁往新址办公），主持办理全院行政事务。
当史语所、社会科学所等机构迁往长沙后，傅斯年在总办事处度过了最后的留守岁月，于南京沦陷前夜，奉命撤离，同年冬到达江西牯岭，见到爱妻幼子，随即携妇将雏乘船经汉口抵达重庆中央研究院总办事处临时住点。1938年初夏，蔡元培终于同意朱家骅辞去总干事一职，本想请傅斯年继任，但傅坚辞，说对昆明的弟兄放心不下，急于到昆明主持史语所工作，蔡只好请抗战前曾做过中华教育文化基金董事会干事长、四川大学校长、中国科学社创办人、著名科学家任鸿隽（字叔永）任总干事。
傅与任交接了总办事处事务，携妻带子来到了昆明，与史语所同仁相会于昆明靛花巷三号，继而迁往龙泉镇龙头村。此时，梁思成主持的中国营造学社虽已恢复，但要开展工作，必须有辅助这一工作可供查阅的图书资料，否则所谓工作将无从谈起。
自长沙撤退之后，清华通过本校毕业生、时任教育部次长的顾毓琇联系，将图书大部分运往重庆，存放于顾毓琇之弟顾毓瑔为负责人的经济部下属某所，携带昆明者只很少的一部分。想不到1938年6月26日，顾毓瑔从重庆急电昆明的梅贻琦，告之曰：
昨日敌机狂炸北碚，烧炸之惨前所未有，敝所全部被焚毁，救无效。贵校存书全成灰烬，函详。
此前南开大学的图书馆在津门被日机几乎全部炸毁，北大图书没有抢出，如今，抢运出来的清华图书大部分又成灰烬，这就导致迁往昆明的三校几乎无图书可资参考。多亏中研院史语所来昆明后，傅斯年设法将先期疏散到重庆的13万册中外善本图书寄运昆明靛花巷三号驻地，随即又将靛花巷对面竹安巷内的一座四合院租下作为图书馆，算是为迁来的三校和其它学术机构研究人员借读缓解了燃眉之急。正处于孤助无援的梁思成，见史语所大批图书到昆，与傅斯年协商，借用图书资料及部分技术工具以便开展业务。傅斯年慷慨应允。此后，中国营造学社与史语所这两个本不搭界的独立学术团体，就形成了老大与老二，国营与民营，依附与被依附的“捆绑式”格局。
既然营造学社与史语所已成了老大与老二的依附关系，在史语所搬迁时，营造学社也只好跟着搬入乡下，在史语所旁边的麦地村落脚，寻租一处尼姑庵作为工作室。
1939年1月20日，傅斯年为爱子仁轨画了一张旅程图，题记曰：“小宝第二个生日，是在牯岭外公外婆家过的。爸爸在南京看空袭。生下三年，走了一万多里路了！”言辞中透着钻心的悲怆与凄凉。
就在史语所迁往龙头村不久，中央博物院筹备处也从重庆迁往昆明，并在离史语所不远的龙泉镇起凤庵暂住下来。据当时在筹备处工作的年轻研究人员赵青芳回忆：此处是一个只有几十户人家的小村子，村子背靠山坡。起凤庵内有个四合院，共十多间房屋，除尼姑占有少部分外，大部分都拿来做了办公室。当时的工作人员不足二十人。村子在夜深人静时常闻狼嗥，大狼小狼之声清晰可辨，一时间颇使人生畏。好在白天环境十分幽静，在办公室窗前可以看见松鼠在树上跳跃，给孤独、清贫的工作人员带来一点心灵慰藉。
尽管生存环境差强人意，毕竟在炸弹纷飞中又安下了一张书桌，众研究人员心情渐渐平静的同时，又在各自的专业领域忙碌起来。到了1940年3月，突有噩耗传来，蔡元培在香港去世。中央研究院各研究所、中央博物院筹备处与西南联大同仁闻讯，震惊之余无不同声悲泣。傅斯年在龙头村旁边的弥陀殿，专门组织相邻的几家单位召开追悼会，傅氏作为主持人，在讲述蔡元培的生平、特别是上海沦陷前后一段经历时，泪如雨下，几不成语。卢沟桥事变前两年，蔡元培的身体状况已现衰老颓势，病魔开始与他纠缠不休，但这位中国学界领袖，仍为民族的救亡与复兴奔走呼号。据他的学生、先后任清华、中央大学校长的罗家伦回忆，有一次蔡元培到南京，时任国民政府行政院院长兼外交部长的汪精卫闻讯后设宴招待。席前，蔡元培极为真诚恳切地苦劝汪精卫改变亲日的立场和行为，严正态度，以推进抗战和民族复兴的国策。当时在座的罗家伦等人看见，蔡元培说到激动伤心处，眼泪一滴滴落在汤盘里，又和汤一道咽下去。其情其景，在场者无不为之动容。
1931年，当蔡元培与蒋介石关系逐渐疏远并发生裂隙时，南京政府的要员党棍如桂崇基（南按：1927年以后，历任国民党“清党”委员会委员，国民党中央宣传部长，中央政治大学校长，考试院副院长，国民党中央执行委员，1949年随蒋逃台）等常思压制中央研究院，诋毁蔡元培。当情形紧急时，傅斯年便乘火车赶到国民党四大元老之一的吴稚晖处请其出面向蒋援颊。蒋介石一度曾想任命中央研究院总干事杨杏佛为江西“剿匪”秘书长，杨氏极不愿趟这滩浑水，但为顾及中央研究院利益，只好硬着头皮随蒋前往江西。对此，杨杏佛于1931年6月16日致傅斯年的信中说：“赴赣则要钱较有力，此亦冒暑随征之一原因也。”尽管奉命以身前往，且伴随蒋氏左右，但要钱仍非易事，同年7月21日，杨杏佛在致傅斯年的另一封信中颇为伤感地说：“虽尽力帮闲，而要钱终不如有实力者。”此时的中央研究院以及掌门人蔡元培，在蒋介石心中已由热变冷，双方的隔阂与裂隙无形中拉大。后因杨杏佛遭暗杀与自己遭特务恐吓事，蔡元培彻底与蒋介石在感情上分道扬镳。
1937年7月卢沟桥事变发生后，蔡元培正在上海。此时，中央研究院理、化、工等三个研究所仍留在上海租界内开展工作。淞沪抗战爆发，蔡氏强撑病体，亲自组织、指挥上海的三个所向内地撤退。上海城陷之际，中央研究院总办事处已由朱家骅和傅斯年共同组织撤往重庆，蔡元培满怀悲愤与忧伤，乘一艘外国油轮独自一人从上海赶往香港。对于这个秘密行动，后来有两种解说，一说蔡准备至港后，转赴重庆与傅斯年等人会合，共撑中央研究院总办事处战时工作。一说蔡对蒋派特务刺杀杨杏佛事件耿耿于怀，情绪消沉，对蒋介石与国民党政府失去信心，极不愿到重庆与蒋氏打交道，遂负气出走，避居香港，与宋庆龄等人会合，静观待变。由于一路颠簸漂荡，年高体衰的蔡元培抵达港岛后身体不支，被迫滞留疗养休整，暂居于跑马地崇正会馆。
次年2月，蔡氏一家老小逃出沦陷的上海乘船抵港，蔡元培携家迁往尖沙咀柯士甸道，化名“周子余”隐居下来，谢绝一切应酬，但仍遥领中央研究院事务。1938年2月，在蔡元培精心策划和组织下，于香港主持召开了中央研究院自上海、南京沦陷以来首次院务会议。浙江省主席兼中研院总干事朱家骅，以及所属的丁西林、李四光、竺可桢、傅斯年、陶孟和等十位所长如期赴约，共商御侮图存大计，面对众人的慷慨悲歌之气，蔡元培精神为之一振。就在这次会议上，确定了战时院务工作的许多重大策略与生存、发展方针。早在淞沪抗战爆发，上海告急之时，极富远见的蔡元培就派人赶赴云南昆明与当地政府有关机构按洽，希望把中央研究院上海的三个研究所搬到昆明继续工作。云南方面表示欢迎并乐意提供路费，但作为交换条件，中央研究院下属的工程所等相关机构，需帮助对方在昆明近郊安宁建立一所现代化利用电炉制钢的工厂，这一要求得到了蔡元培的批准。1938年春，中央研究院工程所等机构，从日本人的铁蹄下悄然撤离沦陷的上海，租用外国油轮从香港、河内一路辗转来到了昆明，只是限于当时的条件，炼钢电炉没能带出。当时的云南只能用高炉和转炉生产生铁，中研院工程所到来后，开始在昆明东寺街石桥辅租用民房进行炼钢实验，后来为了躲避日机轰炸和市区的拥挤、喧闹，于滇缅公路昆明至缅甸方向22公里的桥头村，建立了一座占地100亩的工厂，所需设备除自制外，还通过昆明安利公司从英国、美国购进。工厂建成后，于1941年6月炼出第一炉钢，8月轧出第一批钢。自此之后，昆明几乎所有新兴的大型建筑都使用此钢材，名震一时的胜利堂、五华山光复楼等，都是在这样的背景和条件下兴建起来的。不过，当这一切到来的时候，蔡元培已经看不到了。
1938年5月20日，蔡元培应宋庆龄邀请，同港督罗富国爵士等人一道，出席由“保卫中国同盟”及“香港国防医药筹赈会”于圣约翰大礼堂举行的美术展览会，并公开发表演说。——这是蔡元培在港期间唯一的一次公开演讲，其意本为公开话别，离港前往昆明或重庆，奈何因身体荏弱不堪，未能成行，最终病逝香江。
1940年早春，73岁的蔡元培步入了贫病交加的人生暮年，他的生命之火即将熄灭。而此时，偏又遭逢爱女蔡威廉死于难产的致命一击。这位留洋归国的艺术家，自和林文铮结婚后，一直致力于国立艺专的艺术教学工作，满腹才华和理想尚未来得及施展和实现，就撒手人寰。她死得很惨，在咽下最后一口气之前还用手在墙上反复疾书“国难，家难……”其撕心裂肺之状令天地为之动容。白发人送走了黑发人，而白发人也将循着女儿的背影飘然而去。
1940年3月3日晨，蔡元培起床后刚走到浴室，忽然口吐鲜血跌倒在地，继而昏厥过去。两天后，医治无效，溘然长逝。
巨星陨落，天下震惊。全中国不分政治派别，均表深切哀悼。蔡氏遗体于7日下午在香港湾仔摩利臣山道福禄寿殡仪馆入殓，10日举殡，香港各学校及商号均下半旗致哀。蔡元培灵柩初移厝于东华义庄七号殡房，以待运回故乡浙江绍兴安葬。但因战事迭起，炮火连绵，未能成行，遂移葬于香港华人永远坟场。从此，这位“五四元老”、“中国新文化运动之父”、“学界泰斗”。长眠于香江。
蔡元培在民族危急的“大风雪”中走来，又在山河破碎的暴风骤雨中离去，在他到来和离去之后，中国已经不再是原来的中国，他所开创的学术大业，自由之思想，民主、科学之理念，囊括、兼容之精神，将成为一座不灭的灯塔，于岚山雾海、天地苍茫中，昭示着天下儒林士子远航的路。
蔡元培走了，死者不能复生，中央研究院不能长时间没有院长。为使本院各个系统不至因其缔造者蔡元培去世而在战火中出现断路或瘫痪，院长继任入选问题自然地被提到了议事日程。
1940年3月中旬，中央研究院评议会秘书翁文灏与中央研究院总干事任鸿隽，中央组织部长朱家骅，教育部长王世杰等人沟通后，呈报国民政府批准，召集散落在全国各地的评议员赴重庆开会，选举新一届院长。
在昆明科研学术机构的傅斯年、陶孟和、李济、李四光、丁西林、汪敬熙，及西南联大教授陈寅恪、周炳琳等接到通知，纷纷向国民政府陪都重庆云集而来。此时，每个评议员都渴望自己看好的对象能够当选，开始或明或暗地角逐起来。3月23日，中央研究院第一届评议会第五次年会终于在重庆蒙蒙细雨中开幕，评议员对院长候选人正式进行无记名方式投票，选出3名候选人。据统计，到场者共30人，由王世杰担任会议主席，为避嫌，王放弃投票。其结果是：翁、朱二人旗鼓相当，各得24票，胡适得20票，李四光6票，王世杰与任鸿隽各4票，顾孟馀仅得1票。按照选举条例，评议会将得票最多的翁、朱、胡三人名单呈报国民政府审批。尽管在评议员特别是傅斯年、陈寅恪、李济等重量级大腕中间呼声很高，且陈寅恪放言“如果找一个搞文科的人继任，则应为胡适之。胡适之对于中国的几部小说的研究和考证的文章，在国外的学术界是很有影响的”，但胡适正在驻美大使任上，关乎国家民族抗战责任重大，终究不能回国。这一点，王世杰在给胡适的电报中说得非常明白：“政府觉美使职务重于中研院，迄无调兄返国决定。”
既然胡适不能返国，中央研究院院长入选就只有在翁文灏与朱家骅之间选择了。但蒋介石对翁、朱二人皆不满意，故左右摇摆，举棋不定，直到蔡元培死后半年有余的9月18日，才最后下定决心弃翁而圈朱，不过在圈定之后又加了个“代”字，以示平衡各派势力，朱家骅遂以中央研究院代理院长的名分被公示天下。
朱家骅本是合法的三位院长候补人之一，结果阴阳差错地以暂代之名充当天下儒林共主，心中颇为不快，又无力改变这一尴尬局面。经过他一番明查暗访，认为导致这一局面出现的原因，与王世杰背后捣鬼大有关系。王不想让胡适此时离任回国，但又觉得胡适因此失去中研院院长牺牲太大，既然自己得不到，也不能让朱氏轻易占了便宜，于是欲留院长之位以待胡适，并以此说动蒋介石，抛弃最具竞争力的翁文灏，让资历较浅的朱家骅暂代。蒋介石心想，既然翁氏被抛弃，单举朱氏来做院长也有些不便，于是顺水推舟，在朱家骅的院长前轻轻加了个“代”字以示平衡，可见蒋介石此举之煞费苦心。
事已至此，朱家骅回天乏术，只好屈就。但随着时间的推移和时局的演变，王世杰的设想也成为泡影，当胡适从朱家骅手中接掌中央研究院院长的时候，已是18年之后台湾孤岛上的事了。
朱家骅以险胜暂时坐上了中央研究院第一把交椅，久悬在傅斯年、陈寅恪等人心中的一块石头砰然落地。尽管傅斯年在选举院长问题上明显偏重于胡，但对朱家骅也没有暗中下绊儿或在背后鼓噪捣乱，总体上亦属拥护之类，鉴于傅在中央研究院非同寻常的号召力和办事才干，朱家骅上任之始便弃任鸿隽而请傅斯年出任总干事一职，是谓一朝天子一朝臣也。可怜的任鸿隽不但竞选院长未果，连总干事的帽子也丢掉了，只好仰天长叹，莫之奈何。傅斯年此时正身患高血压，并深受其累，不想戴这顶“闲曹”手下总干事的帽子，但因朱家骅真诚相邀，感念当年朱在中山大学时对自己有知遇之恩，遂“为了院，为了朋友，欣然地答应下来。”不过傅斯年还是有言在先，认为自己既然已担任了史语所所长，不能再兼职，只是以暂时代理的身份出任总干事一职。在正式上任之前，傅斯年要先回昆明处理史语所的事务，然后回重庆就任。而这个时候，国际国内局势又进一步恶化了。