漳州战役后，陈济棠的粤军两个师从广东北上，侵占了赣南西部的大片地区，另一个师侵占信丰，向于都窥进，直接威胁赣南苏区。与此同时，蒋介石命令有较强战斗力的第19路军开赴福建。5月29日，中革军委电示东路军撤离漳州、龙岩地区。
6月5日，远在上海的中共临时中央发布军事训令：“1、5军团主力应先与河西3军团相呼应，解决入赣粤 敌。在可能条件下占领梅岭关，再沿江北上，占领漳州、吉安、樟树，以争取南昌为目的。”
中共临时中央发布上述军事训令两日后，周恩来从瑞金致电正在上杭参加军事会议的毛泽东、朱德、王稼祥等，强调：“望坚持积极进攻路线，以全力求得此次战役完全胜利，给粤敌以重大打击。”上杭军事会议遵照周恩来的指示电，决定红1、5军团经广东梅县，回师赣南，计划月底到达赣南与红3军团会合， 打击进犯粤军。
为加强对战争的组织与领导，周恩来于25日在瑞金主持召开苏区中央局会议，决定在苏维埃政府人民委员会下仿苏联内战例，组织劳动与战争委员会，周恩来任主席，负责主持计划并指导关于革命战争的一切军事、经济、财政、劳动的动员事宜。
毛泽东、朱德、王稼祥等率东路军赶赴赣南时，粤军的12个团兵力，已分别进占了赣南的赣州、南康、大余、上犹、杨眉寺、信丰等地，另在广东南雄附近部署有6个团，统归第1军军长余汉谋指挥。在赣州北面，还有粤军5个师。 在湘南有何键的两个师。毛泽东、朱德、王稼祥的兵力部署是，红1、5军团和独立师由信丰南部进逼南雄，使粤军误以为红军可能要攻取韶关甚至进攻广州，从而调动各路粤军回援南雄，红1、3、5军团和红12 军及独立第3、6师则相机在运动中于南雄附近围歼余汉谋部。部署完毕，红1、5军团冒着酷暑急行军，于7月初到达广东乌迳地区。
彭德怀率领的西路军红3军团在湘粤赣边摆脱蒋军何应钦部6个师的围攻后，撤离上犹、崇义，在池江与粤军4个团遭遇， 粤军即被击溃，退守大余。
为防大余粤军撤逃南雄，毛泽东、朱德、王稼祥命红1、5军团赶至梅关、中站一线，准备与红3军团配合， 将大余出逃之粤军围歼在中站一带。红1军团打垮驻守梅关粤军，占领梅关时，大余粤军仍固守不出。7月7日，粤军第4师开抵乌迳。陈济棠命其独立第3、5师赶到南雄与第4师汇合，并以一部兵力向中站方向出击。这路兵马已于当天到达新迳。
针对粤军动态，毛泽东、朱德、王稼祥命红3军团和第12 军负责歼灭南雄粤军，命红5军团和独立第3、6师负责歼灭粤军第4师。8日凌晨，红5军团在向乌迳开进途中发现粤军第4师由浈水南岸向南雄逃蹿，当即赶至水口阻击。当天下午，红5军团以第13军担任正面攻击，以第3军从左翼渡河绕至粤军后面， 将粤军两个团击溃。粤第4师见退路已断，于当晚退守水口圩高地，等待援兵搭救。
由于夜幕下难以察明阵势情形，红5军团误以为粤军已向南雄逃跑，并向毛泽东、朱德、王稼祥报告了这一判断，使毛泽东、朱德、王稼祥改变了原拟调红1军团和第2军增援水口的计划。
9日，余汉谋收到第4师发自水口的求援电报，当即命其第3师和第2旅紧急驰援，该路人马于当天下午到水口与第四师会合。这样，水口粤军兵力一下子增加至9个团，迅速组织向红军反攻。而红5军团仍以为粤军仅是原来粤军第四师的3个团，遂与粤军展开激战。尽管红5军团打得很英勇，由于粤军兵力明显占优势，红5军团伤亡很大。就在此危急之时，陈毅率江西独立第3、6师赶到水口，协同红5军团击退粤军。
毛泽东、朱德、王稼祥得知红5军团在水口陷入困境后，急令红1军团和红12军于10日拂晓赶到水口增援。双方在浈水河畔进行惨烈拼杀。激战数小时，河滩上横尸遍野，鲜血染红了浈水河。
水口战役是一场恶仗。由于开战时红3军团未能赶到，兵力分散，虽击溃了粤军20个团，但未能达到歼灭粤军的预期目的，而成了一场消耗战。
水口战役后，周恩来以苏区中央局代表身份常驻前方督战，由任弼时代理苏区中央局书记。这时候，部队正在南雄以东的粤赣边休整。也就在这个时候，根据战争形势发展需要，苏区中央局决定撤消东路军和西路军番号，恢复第一方面军建制，由中革军委主席朱德兼红一方面军总司令，提议由周恩来兼总政委。
周恩来认为此议不妥，于7月25日与毛泽东、朱德、王稼祥联名致电苏区中央局：
我们认为，为前方作战指挥便利起见，以取消政府主席一级，改设总政治委员为妥，即以毛任总政委。作战指挥权属总司令总政委，作战计划与决定权属中革军委，关于行动方针中央局代表有决定权，会议只限于军委会议。此种办法如何，飞电复。
29日，周恩来又亲自给苏区中央局写信，坚持由毛泽东出任红一方面军总政委。他在信中强调“如果由周任总政委，弄得多头指挥，而且使政府主席将无事可做”，“毛以政府主席名义在前方，实在不便之至”，“玉阶（朱德）不细心，泽东的经验与长处还须尽量使他发展”，“有泽东负责，可能指挥适宜”。
中共临时中央对毛泽东采取不任信的态度，指责他为右倾观念的代表，欲将他排挤出军事领导层，由来已久。早在去年10月，王明离开上海赴莫斯科时，就交代准备赴中央苏区的周恩来，说他到中央苏区后，毛泽东只管政府工作。
周恩来离开上海前，中共临时中央负责人博古对周恩来说，到中央苏区后，周恩来是苏区中央局书记，毛泽东只管政府，朱德管军事。
周恩来到中央苏区后，并没有按临时中央的意图行事，而是根据自己调查掌握的情况，在军事战略战术上采纳毛泽东的意见，并把毛泽东推上军事指挥前台。
正当漳州战役如火如荼，远在上海的临时中央于4月14日发出《为反对帝国主义进攻苏联瓜分中国给各苏区党部的信》，信中指出“右倾机会主义的危险是各个苏区党面前的主要危险”，目前苏区极端重要的任务是“进行坚决的革命进攻”和对右倾“作最坚决无情的斗争”。
5月20日，临时中央点名批评周恩来，说伍豪同志到苏区后，虽然“在某些工作上有相当的转变”，但是“未巩固无产阶级的领导”，“一切工作深入下层的彻底的转变，或者还未开始，或者没有达到必要的成绩”。临时中央在信中要求他们夺取一二个中心城市，来发展革命的一省数省的胜利。
周恩来对此是作了检讨，但在实际工作中，特别是在军事指挥上，他还是重用毛泽东，这使临时中央和苏区中央局大为不满。
中共苏区中央局正因为对毛泽东不信任，才委派周恩来上前方来全权督战。现在周恩来竭力举荐毛泽东担任红一方面军总政委，苏区中央局后方的成员们怎么能接受呢？
项英急赶到前方来，与周恩来商讨红一方面军总政委人选事宜。项英开门见山地跟周恩来谈到苏区中央局后方领导人的看法，认为靠毛泽东那一套，难以完全贯彻执行中央的进攻路线方针。这一点，是几个后方的同志所担心的。
周恩来辩解，后方同志的这种担心是没有根据的，也是没有必要的。指出他们对前方的情况不够了解，对毛泽东也或多或少地抱有偏见。对于一个前线指挥员，不该只对他在某次战役的表现，来判断他是否执行中央路线。战场上情况瞬息万变，指挥员若不随机应变，怎么打胜仗呢？
项英坚持说，后方的同志不同意由毛泽东负责主持整个战争。他只能在前方协助，不能作为主要决策人，也就是说不能作为总政委。周恩来问：“泽东同志不当总政委，那他在前方做什么？你们大概都忘了，这支队伍还是他拉出来的！”
项英说：“恩来同志，你这是固执已见！你当总政委，临时中央那边肯定没有问题。如果叫老毛当，临时中央肯定不会同意的！”
周恩来说：“那我要亲自给临时中央写信，把这里的实际情况向中央讲清楚。”
见周恩来态度坚决，项英愁苦着脸。苦思良久，他语气温和了下来：“既然这样，那我回去跟他们再商量吧。”
苏区中央局最终还是尊重周恩来的意见，于8月8日，由中革军委发布命令：“奉中央政府令，特任毛泽东同志为红军第一方面军总政治委员。现毛同志已到军工作。我第一方面军全体战士，今后应坚决在朱总司令与毛总政治委员领导之下，一致为发展革命战争，争取革命在江西及邻近几省的首先胜利而努力。”
同时，苏区中央局决定在前方组织最高军事会议，由周恩来、毛泽东、朱德、王稼祥组成，周恩来为主席，负责处理前方的行动方针和作战计划。